Prove allergologiche disponibili per la diagnosi di allergia a farmaci

Non è facile porre diagnosi certa di allergia a farmaci: talvolta la storia clinica non è sufficiente ad attribuire una reazione ad un farmaco e per confermare il sospetto spesso non sono disponibili test diagnostici.

Esistono, purtroppo, pochi test cutanei e di laboratorio e sono attendibili solo per un numero molto limitato di farmaci.

I test cutanei

I test cutanei utilizzabili sono il prick test (una goccia di soluzione del farmaco è posta sulla cute dell’avambraccio che viene punta con un ago od una lancetta), l’intradermoreazione (si inietta nel derma con una siringa una piccola quantità di soluzione del farmaco) ed il patch test (il farmaco in idoneo veicolo viene posto sulla pelle sotto un cerotto, per 48-72 ore; è la metodica comunemente impiegata per la diagnostica delle dermatiti da contatto).

Il prick test e l’intradermoreazione sono attendibili esclusivamente per quei farmaci che provocano reazioni allergiche "vere" cioè dovute ad un meccanismo immunologico mediato da anticorpi IgE (reazioni immediate). Per i betalattamici (antibiotici della famiglia delle penicilline) i test cutanei opportunamente eseguiti sono altamente predittivi, a meno che non siano passati diversi anni dalla reazione avversa. Infatti le IgE specifiche, dopo un iniziale incremento, tendono a diminuire e quindi a scomparire, prima dal siero e poi anche dai mastociti cutanei, con velocità diversa da paziente a paziente. In questi casi è preferibile evitare i betalattamici ed impiegare antibiotici alternativi.

Esiste un potenziale rischio dei test cutanei: assai raramente possono provocare, in soggetti molto sensibili, reazioni generalizzate. Reazioni mortali sono state descritte in casi eccezionali, in particolare con il pomfo di prova o quando i test cutanei non sono stati effettuati seguendo le regole della prudenza e cioè: effettuare prima il prick test (più sicuro ma meno sensibile) e poi, se il prick è negativo, l’intradermoreazione (più sensibile ma meno sicura) iniziare a bassa concentrazione evitare le prove cutanee se la reazione pregressa è stata grave (reazioni respiratorie, cardiovascolari, tipo Lyell, tipo Stevens-Johnson) o chiaramente provocata da un farmaco conosciut.

Nella pratica clinica Il Memorandum sulla diagnosi di allergia/intolleranza a farmaci della Società Italiana di Allergologia ed Immunologia Clinica consiglia di effettuare i test cutanei, con i farmaci per i quali essi sono attendibili, solo nei casi in cui non esistano farmaci alternativi per la patologia in atto o per il particolare paziente e solo al momento in cui sia necessaria la somministrazione del farmaco. Queste indicazioni però limiterebbero a casi rarissimi l’effettuazione dei pochi test cutanei predittivi (essenzialmente quelli con antibiotici betalattamici), privando così molti pazienti di una importante famiglia di antibiotici efficaci, non tossici ed a basso costo. Ciò vale in particolare per i betalattamici (antibiotici della famiglia delle penicilline) poiché l’80% dei soggetti che riferiscono nella storia clinica delle reazioni avverse a questi antibiotici presentano poi prove cutanee negative e tollerano questi antibiotici. E’ importante tuttavia evitare i test cutanei nei casi di gravi reazioni avverse chiaramente secondarie a terapia con un betalattamico; può essere utile inoltre la ricerca delle IgE specifiche nel siero in modo da evitare le prove cutanee se il test di laboratorio è positivo.

Per operare nel massimo rispetto della sicurezza del paziente i test devono essere prescritti ed eseguiti da allergologi esperti nelle reazioni avverse a farmaci ed in ambiente ospedaliero, dove siano disponibili tutte le attrezzature necessarie per affrontare situazioni di emergenza.

Deve essere sempre evitata la procedura del cosiddetto "pomfo di prova" (intradermoreazione con farmaco non diluito) in quanto la negatività della prova non esclude la possibilità di ipersensibilità clinica, una falsa positività del test può privare il paziente di un farmaco potenzialmente utile ed infine il test può presentare elevati rischi per il paziente, soprattutto se non si provvede a diluire il farmaco e non si effettua precedentemente il prick test.

Test di laboratorio

Il dosaggio delle IgE specifiche è di validità limitata, essendo la sensibilità inferiore rispetto a quella dei test cutanei. Può essere utile come screening che preceda i test cutanei, per i betalattamici e per i farmaci ad alto peso molecolare e quando non sia possibile o prudente effettuare prove cutanee.

Per la diagnosi di reazioni da farmaci non IgE mediate soprattutto per le forme ematologiche sono disponibili, in rari centri spacializzati, altri test in vitro.

Di altri test si attendono ancora conferme circa la sensibilità e la specificità diagnostica.

Test di tolleranza

Il test di tolleranza consiste nella somministrazione orale di un farmaco, iniziando a bassi dosaggi (1/100 o anche 1/1000 della dose terapeutica) ed aumentando la dose ad intervalli di tempo prestabiliti in base alla storia clinica del singolo paziente.

Non si esegue per i farmaci per i quali la storia dimostri una sicura o fortemente sospetta reazione ma va utilizzato per identificare un farmaco alternativo, scegliendolo tra quelli con molecola o con meccanismo d’azione (vedi FANS) diversi da quelli del farmaco che ha provocato la reazione avversa.

Il test di tolleranza va eseguito sempre in ambiente ospedaliero, sotto costante controllo di un allergologo esperto in reazioni avverse a farmaci, e con la pronta disponibilità di rianimatori, in considerazione della possibile gravità delle reazioni.

Il paziente che esegue il test di tolleranza non deve, di norma, assumere antistaminici da almeno 7 giorni, deve aver consumato un pasto leggero e le sue manifestazioni cliniche devono essere in fase di remissione (es. in caso di asma il VEMS deve essere > 70% del predetto)

E’ necessario inserire sempre un placebo, all’inizio ed eventualmente tra una dose e l’altra. Le reazioni soggettive riferite al placebo sono frequentissime!

Tabella riassuntiva dei test attendibili per la diagnostica di allergia a farmaci


test in vivo

test in vitro


farmaci

prick/intradermo

patch

tolleranza

RAST

altri

note

penicilline

si

si

si*

si


*dopo il test cutaneo

cefalosporine

si

si

si*

si


*dopo il test cutaneo

sulfamidici



si




altri antibiotici



si




aspirina e FANS



si




anestetici generali

si


si*



*dopo il test cutaneo

anestetici locali

si


si*



*dopo il test cutaneo

mezzi di contrasto






premedicazione

insulina

si



si



eparina

si

si

si*



*dopo il test cutaneo

immunoglobuline





si


anticonvulsivanti



si




Prove allergologiche disponibili per la diagnosi di allergia a farmaci

Non è facile porre diagnosi certa di allergia a farmaci: talvolta la storia clinica non è sufficiente ad attribuire una reazione ad un farmaco e per confermare il sospetto spesso non sono disponibili test diagnostici.

Esistono, purtroppo, pochi test cutanei e di laboratorio e sono attendibili solo per un numero molto limitato di farmaci.

I test cutanei

I test cutanei utilizzabili sono il prick test (una goccia di soluzione del farmaco è posta sulla cute dell’avambraccio che viene punta con un ago od una lancetta), l’intradermoreazione (si inietta nel derma con una siringa una piccola quantità di soluzione del farmaco) ed il patch test (il farmaco in idoneo veicolo viene posto sulla pelle sotto un cerotto, per 48-72 ore; è la metodica comunemente impiegata per la diagnostica delle dermatiti da contatto).

Il prick test e l’intradermoreazione sono attendibili esclusivamente per quei farmaci che provocano reazioni allergiche "vere" cioè dovute ad un meccanismo immunologico mediato da anticorpi IgE (reazioni immediate). Per i betalattamici (antibiotici della famiglia delle penicilline) i test cutanei opportunamente eseguiti sono altamente predittivi, a meno che non siano passati diversi anni dalla reazione avversa. Infatti le IgE specifiche, dopo un iniziale incremento, tendono a diminuire e quindi a scomparire, prima dal siero e poi anche dai mastociti cutanei, con velocità diversa da paziente a paziente. In questi casi è preferibile evitare i betalattamici ed impiegare antibiotici alternativi.

Esiste un potenziale rischio dei test cutanei: assai raramente possono provocare, in soggetti molto sensibili, reazioni generalizzate. Reazioni mortali sono state descritte in casi eccezionali, in particolare con il pomfo di prova o quando i test cutanei non sono stati effettuati seguendo le regole della prudenza e cioè: effettuare prima il prick test (più sicuro ma meno sensibile) e poi, se il prick è negativo, l’intradermoreazione (più sensibile ma meno sicura) iniziare a bassa concentrazione evitare le prove cutanee se la reazione pregressa è stata grave (reazioni respiratorie, cardiovascolari, tipo Lyell, tipo Stevens-Johnson) o chiaramente provocata da un farmaco conosciut.

Nella pratica clinica Il Memorandum sulla diagnosi di allergia/intolleranza a farmaci della Società Italiana di Allergologia ed Immunologia Clinica consiglia di effettuare i test cutanei, con i farmaci per i quali essi sono attendibili, solo nei casi in cui non esistano farmaci alternativi per la patologia in atto o per il particolare paziente e solo al momento in cui sia necessaria la somministrazione del farmaco. Queste indicazioni però limiterebbero a casi rarissimi l’effettuazione dei pochi test cutanei predittivi (essenzialmente quelli con antibiotici betalattamici), privando così molti pazienti di una importante famiglia di antibiotici efficaci, non tossici ed a basso costo. Ciò vale in particolare per i betalattamici (antibiotici della famiglia delle penicilline) poiché l’80% dei soggetti che riferiscono nella storia clinica delle reazioni avverse a questi antibiotici presentano poi prove cutanee negative e tollerano questi antibiotici. E’ importante tuttavia evitare i test cutanei nei casi di gravi reazioni avverse chiaramente secondarie a terapia con un betalattamico; può essere utile inoltre la ricerca delle IgE specifiche nel siero in modo da evitare le prove cutanee se il test di laboratorio è positivo.

Per operare nel massimo rispetto della sicurezza del paziente i test devono essere prescritti ed eseguiti da allergologi esperti nelle reazioni avverse a farmaci ed in ambiente ospedaliero, dove siano disponibili tutte le attrezzature necessarie per affrontare situazioni di emergenza.

Deve essere sempre evitata la procedura del cosiddetto "pomfo di prova" (intradermoreazione con farmaco non diluito) in quanto la negatività della prova non esclude la possibilità di ipersensibilità clinica, una falsa positività del test può privare il paziente di un farmaco potenzialmente utile ed infine il test può presentare elevati rischi per il paziente, soprattutto se non si provvede a diluire il farmaco e non si effettua precedentemente il prick test.

Test di laboratorio

Il dosaggio delle IgE specifiche è di validità limitata, essendo la sensibilità inferiore rispetto a quella dei test cutanei. Può essere utile come screening che preceda i test cutanei, per i betalattamici e per i farmaci ad alto peso molecolare e quando non sia possibile o prudente effettuare prove cutanee.

Per la diagnosi di reazioni da farmaci non IgE mediate soprattutto per le forme ematologiche sono disponibili, in rari centri spacializzati, altri test in vitro.

Di altri test si attendono ancora conferme circa la sensibilità e la specificità diagnostica.

Test di tolleranza

Il test di tolleranza consiste nella somministrazione orale di un farmaco, iniziando a bassi dosaggi (1/100 o anche 1/1000 della dose terapeutica) ed aumentando la dose ad intervalli di tempo prestabiliti in base alla storia clinica del singolo paziente.

Non si esegue per i farmaci per i quali la storia dimostri una sicura o fortemente sospetta reazione ma va utilizzato per identificare un farmaco alternativo, scegliendolo tra quelli con molecola o con meccanismo d’azione (vedi FANS) diversi da quelli del farmaco che ha provocato la reazione avversa.

Il test di tolleranza va eseguito sempre in ambiente ospedaliero, sotto costante controllo di un allergologo esperto in reazioni avverse a farmaci, e con la pronta disponibilità di rianimatori, in considerazione della possibile gravità delle reazioni.

Il paziente che esegue il test di tolleranza non deve, di norma, assumere antistaminici da almeno 7 giorni, deve aver consumato un pasto leggero e le sue manifestazioni cliniche devono essere in fase di remissione (es. in caso di asma il VEMS deve essere > 70% del predetto)

E’ necessario inserire sempre un placebo, all’inizio ed eventualmente tra una dose e l’altra. Le reazioni soggettive riferite al placebo sono frequentissime!

Tabella riassuntiva dei test attendibili per la diagnostica di allergia a farmaci


test in vivo

test in vitro


farmaci

prick/intradermo

patch

tolleranza

RAST

altri

note

penicilline

si

si

si*

si


*dopo il test cutaneo

cefalosporine

si

si

si*

si


*dopo il test cutaneo

sulfamidici



si




altri antibiotici



si




aspirina e FANS



si




anestetici generali

si


si*



*dopo il test cutaneo

anestetici locali

si


si*



*dopo il test cutaneo

mezzi di contrasto






premedicazione

insulina

si



si



eparina

si

si

si*



*dopo il test cutaneo

immunoglobuline





si


anticonvulsivanti



si